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      2022-07-22

      齊碳科技入選2022年數字經濟時代下活躍的中國生物計算企業

      來源:CBInsights中文官方公眾號

         微信圖片_20220722181537.jpg隨著當前大規模和超大規模計算的需求日益增長,提高計算性能和發展高性能計算迫在眉睫。目前的解決方案可分為兩類。

       

      一是努力突破傳統計算機的物理極限和提出更優化的算法。然而硬件上,硅基材料大規模集成電路制造技術正逐漸走到盡頭,工藝和制程已經難以繼續支撐集成電路性能的進一步提升;軟件上,現有的大規模人工協同開發大型軟件的模式,受到人力資源限制和大批量開發需求的雙重挑戰。求解復雜問題上,當前計算能力仍然無法滿足復雜計算的需求。

      二是發展非傳統的計算技術,試圖研發新型計算機來取代傳統電子計算機,如生物計算、量子計算、光計算、超導計算等。

       

      《“十四五”數字經濟發展規劃》指出,“十四五”期間中國將全面進入數字經濟時代。

      同時,《“十四五”生物經濟發展規劃》指出,科學規劃、系統推進中國生物經濟發展,是順應全球生物技術加速演進趨勢、實現高水平科技自立自強的重要方向,是前瞻布局培育壯大生物產業,推動經濟高質量發展的重要舉措,是滿足生命健康需求快速增長、滿足人民對美好生活向往的重要內容;規劃中提出“鼓勵發展生物計算、脫氧核糖核酸(DNA)存儲等新技術”。

       

       

      在中國全面進入數字經濟時代,以及國家推動生物經濟成為經濟發展的新引擎的雙重背景之下,CB Insights 中國關注生物計算領域,力爭鎖定數字經濟時代下活躍的中國生物計算企業,期望為前沿科技成果轉化,企業和人才發展帶來新的契機。

       

      關于生物計算的概念,業內還沒有一個通用定義,這就使得各個公司以自己的方式去理解、塑造這個新興領域。

      CB Insights 中國研究團隊認為,生物計算是生物技術和計算技術的前沿交叉領域,具有十分廣闊的內涵。

       

      生物計算一方面是用生物技術賦能計算技術的領域,目前主要包括分子計算和 DNA 存儲。

       

      其最初設想是研發基于 DNA 分子的計算機,但由于很多底層技術尚待攻克,同時受生化反應本身速度有限、需要“濕”環境、依靠并行計算支撐算力等因素限制,人們對真正的 DNA 分子計算機預計的面世時間推后。期望的上限降低,間接影響對 DNA 分子計算機本身的研究轉冷,但在研究過程中衍生出兩個新領域:分子計算和 DNA 存儲,它們涉及到一系列具有產業化應用前景的底層技術。

       

      分子計算中的分子, DNA、RNA、蛋白質等生物大分子,通過生物大分子的結構變換和分子雜交可以實現信號的傳輸和轉換,利用分子處理信息的能力來代替數字開關元件是分子計算的基本思想。

       

      分子計算的研究當前主要集中在 DNA 算的生物工具、集成模塊、邏輯門、DNA 智能計算機方面,涉及分子邏輯門、分子開關、DNA 鏈置換反應等各種分子的數字電路或者模擬電路設計的技術,以及在微觀尺度加工制造 DNA 結構的 DNA 納米技術、DNA 折紙技術等,可應用于邏輯運算、生物傳感器制造、生物標志物檢測、DNA 納米機器人等場景。

       

      目前在診斷領域可將傳統方法里的“關鍵疾病分子信息提取”、“數據計算與分析”、“解讀報告”等步驟進行高效整合,像一個集成電路一樣進行相關的分子識別和計算。

       

      DNA 計算在實際應用中并不能取代電子計算。最優方案是利用 DNA 計算的高并行計算能力,實現高度并行的計算任務,而固有的串行任務仍采用電子計算完成。

       

      DNA 存儲涉及信息編碼、DNA 合成和存放、DNA 測序和信息解碼等技術。DNA 存儲是重要的戰略新興技術,利用 BT 技術解決 IT 卡脖子問題,相比于硅基存儲具有存儲密度高、穩定性強、維護成本低的優點,但目前 DNA 數據存儲成本較高,讀取和寫入的速度并不能支持大規模應用,主要用于信息加密和訪問頻次低,但占比高的“冷數據”存儲方面。

       

      15 年來,人類基因組測序成本從 2007 年的 700 萬美元下降到如今不到 700 美元,但是 DNA 合成成本只從 1000 美元 /kb 下降到了 100 美元 /kb,DNA 合成成本仍然比 DNA 測序的成本要高出 4 5 個數量級。

       

      對于 DNA 的化學合成來說,即使每個堿基的化學合成效率達到 99.5%,300 個堿基的合成效率也只有 20-30%。因此目前通過化學合成的片段一般只有 200-300 堿基,在此基礎之上短期內很難提高。目前對于降低長片段 DNA(即 >1000 個堿基)合成成本的有效方法在于開發成本更低的 DNA 片段拼接組裝的技術。

       

      但由于目前 DNA 合成下游應用的市場規模所限,企業降低成本并不會帶來利潤的大幅提高,因此目前企業沒有動力去進行降本的研發。未來隨著合成生物學的發展和整個產業鏈的成熟,對 DNA 合成需求增大,這一狀況會有所改善。

       

      如上所述,分子計算和 DNA 存儲領域的相關底層技術還未完全成熟。目前的研究主要集中在高校和研究院所,如清華大學、北京大學前沿交叉學科研究院、上海交大 DNA 存儲研究中心、天津大學、東南大學、中科院深圳先進院等。而在 DNA 存儲的商業化探索中目前也僅有非常少數的公司進行了一些初步探索。

       

      未來隨著分子生物學、合成生物學、納米生物學等學科的發展,人們對 DNA 分子的測序、編輯、合成、加工等各種操作能力的進一步提升,在生物技術發展和計算需求增長的雙重驅動之下,生物技術必將更加深刻的推動計算技術的發展。

       

      另一方面,生物計算是用計算技術賦能生物技術的領域,即通過用生物數據和算法來輔助模擬和預測不同的生物現象。目前主要包括計算生物學和生物信息學學科,涵蓋了多組學數據分析、系統生物學、自然語言處理、醫學信號和成像處理、分子建模等多個應用場景分支。

       

      分子建模領域,隨著高性能計算技術和機器學習、人工智能等算法的發展,以及解析蛋白結構的實驗手段增長而帶來的數據積累,人們可以對微觀分子的結構和相互作用,通過計算手段進行預測和設計,大大加速了新藥臨床前研發的流程。

       

      目前藥物臨床前開發的流程,包括從靶點發現開始,通過虛擬篩選、活性篩選、成藥性篩選等一系列步驟,從幾億個分子當中,層層縮小候選化合物的范圍,最終篩選出的幾個候選分子進行實驗驗證,而這整套流程都可以通過計算機或者 AI 進行加速。

       

      全球數據統計顯示,新藥研發的成功率已經從 10% 下降到現在的 2-3%,使得產業更加青睞風險低的跟隨式創新。例如,PD1 相關的研發項目由于獲得 2018 年諾貝爾獎再度頻繁上馬,CAR-T 技術由于治好了美國前總統的腫瘤聲名大噪,也令藥企趨之若鶩。

       

      研發資源聚集在跟隨式創新,使得中國藥品領域“供給側”矛盾突出,高端 First-in-class 好藥新藥嚴重不足,低端仿制藥卻過剩。驅動醫藥產業主動走向真正的創新,必須要讓科研院所、制藥企業解決新藥研發過程中的痛點。而隨著計算生物學的發展,新生的 AI 制藥公司為解決這一痛點帶來了希望。

       

      計算生物學領域的企業的商業模式主要有兩種。一種是平臺型,為傳統的藥企提供計算服務,通常會和其他的公司合作開發藥物,或者掌握蛋白結構預測和設計技術的公司也有將這一技術用于合成生物學中酶元件的理性設計,成為合成生物學領域的平臺型公司。另一種是產品型,借助 AI 輔助自主進行藥物全流程研發和管線推進,或者自主搭建車間進行合成生物學產品的生產。

       

      考慮到藥物研發的高失敗率,一款 First-in-class 新藥的研發成本平均需要 15-20 億美元,而其中臨床試驗階段的資金和時間成本要超過臨床前藥物發現階段,因此產品型公司對整體的資金情況有著更高的要求,而一旦藥物上市成功,其高風險高投入也會帶來更高的回報。

       

      所以對于初創企業來說,先從平臺型公司做起,形成一定的技術和資金積累之后再往產品型公司轉型,或者只做早期管線分子開發,將后期成本更高的臨床試驗交給成熟的藥企來做,是一條可行的路徑。

       

      2017 年開始,AI 制藥領域受到了資本的追捧,眾多 AI 賦能小分子藥物研發的公司相繼成立,而在 2020 年底 DeepMind 公司推出了 AlphaFold2 之后,人們可以通過計算對蛋白質結構的預測達到了原子的精度,解決了蛋白質結構預測領域工程化的難題,大大提高人們對此領域商業化的信心,2021 AI 賦能大分子藥物研發的公司也在逐漸孵化。

       

      這些公司各具特色,根據自身的技術特點重點關注整個制藥流程中的部分或整體流程。但即使是從世界范圍內看,AI 制藥目前還沒有一款藥物上市,進程最快的也只有臨床 II 期階段。CB Insights 中國研究團隊重點關注國內計算生物學領域的企業的合作和管線推進情況,這是他們未來能否創收和生存的最關鍵因素。

       

      然而這一領域的發展并不是一帆風順,目前在技術上面臨最大的困境就是數據量不足。

       

      機器學習和人工智能等算法原理本身并不復雜,難的是想真正實現對分子結構和相互作用準確預測,需要對模型的大量參數進行調節,如蛋白結構模擬軟件 AlphaFold2 有上萬個參數,來實現對真實能量函數的高度逼近,這是一個艱巨的工程化問題。好在這個調參工作進行完成之后,其他人可以以工具包的形式對其調用,只需根據具體的需要,在原有基礎上有針對性的進行一些優化工作。

       

      但問題是,算法優化需要海量的數據作為訓練集,數據量越大,算法預測的準確度越高。初創公司從公開的數據庫獲得的數據有限,而且也難以形成自己的獨特優勢,而傳統藥企多年積累的分子結構的數據是其核心競爭力的一部分,不可能公開,因此提供算法服務的生物計算初創公司與傳統藥企的合作或許可以為行業帶來更大的價值。

       

      多組學數據分析領域,隨著全基因組測序技術的成熟,單細胞組學測序、空間轉錄組學、蛋白質組學的質譜分析等新的組學手段的興起,測序技術從單一的基因組學向轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學以及多組學聯合分析的方向發展,實驗和測序手段的發展可以帶來大量高質量標準化數據。而且這個領域相對預測分子結構的問題不是那么高維,屬于數據的積累會對算法產生非常大幫助的領域。

       

      而且隨著測序成本的降低,精準醫學、轉化醫學研究以及個體化醫療的需求越來越大,人們越來越需要借助高通量的數據分析,充分理解生物體運作的分子機制,了解復雜疾病的發生和治愈的微觀過程,尋找能夠更精準診斷疾病的生物標志物和進行針對性治療的藥物靶點。生物信息學手段在海量生物多組學數據的基礎之上進行生物學機制的研究中扮演了重要的角色。

       

      從產生生物數據-數據整理和清洗-數據分析-找到疾病靶點/標志物分子的這一流程來看,上游高質量數據的產生同樣是其中相對短缺且門檻最高的環節。高精度測序儀和質譜儀等設備,檢測技術的沉淀,開展臨床檢測的許可(報證審批通過之前可以先采取 LDT 模式),甚至樣品制備環節都影響巨大。例如對于單細胞測序技術,樣品制備當中細胞活性影響背景噪音、細胞比例偏離組織真實狀態、制備時間過長使得細胞處于應激狀態,都會影響最終數據質量。

       

      通過計算預測最終找到的靶點和分子還需要“干濕”結合,通過功能基因組學的基因敲除實驗,才能確證這是一個“正確”的靶點,即降低某個蛋白在某組織或者細胞當中的含量的確可以對疾病產生治療作用。但找到“正確”的靶點也只是做完了事情比較容易的一半,因為只有針對靶點把藥物做出來,才能證明是“可成藥”的靶點。開發新的藥物靶點比單純做一個已知靶點的藥風險更大,周期更長。

       

      生物醫學領域的研究,是一件困難但正確的事情。計算技術對其是一個有效的輔助工具,并且有望在未來成為催生創新的關鍵驅動力。

       

      在藥物開發環節,依靠的其實是結構預測、分子熱力學和動力學這些基礎物理、化學原理,這些原理已經基本清楚,只不過因為其計算的復雜性,需要借助 AI 來加速這個過程。而更多的未知則在于其上游的生物體運作的機制,疾病的發生和治愈的過程,這也正是“生物”計算能帶來科學價值的地方。

       

      AI 可以為科學研究帶來新的增長點。從生物科學的角度出發,之前更多是基于專業領域知識的觸發來做研究。通俗來講,AI 只是作為一種計算手段扮演了配角的作用。更多的是在有大量的生物學數據和生物領域知識的前提下,用一種非常簡單的統計模型或者是機器學習來做簡單的擬合。

       

      但伴隨著 AI 技術的發展和深化,未來在生物醫學研究領域,我們可以從 AI 入手去認識生物學問題,為科學問題量身定制一套 AI 的算法與開發。如果說傳統的自然科學的發展嚴重依賴于少數頂級科學家的智慧的話,在未來,有了人工智能技術的加持,更多的科學工作者可以以更高的通量去做研究,最終加速了生命科學研究的進程。

       

      CB Insights 中國關注在中國境內、依托中國資源、服務中國的生物計算企業,根據企業技術創新性、管線推進、項目合作、投融資等維度,遴選出這些活躍的生物計算企業(按企業中文首字母排序)。

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      推薦理由  

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       關鍵詞:四代基因測序技術開拓者

      齊碳科技于 2021 12 月發布了中國首臺全自主研發的商業化納米孔單分子基因測序儀 QNome-3841,具有長讀長、實時、快速、小巧便攜等特點。該產品為一款小通量測序儀,8 小時可產出 1-1.5Gb 數據,讀長 >150kb,單次準確率達 90%,一致性準確率(50x)達 99.9%。2022 6 月發布了其升級版 QNome-3841hex,支持 6 張芯片獨立運行,讀長可達 2 Mb,可產出數據 18 Gb。

       

      齊碳科技已形成知識產權成果約 200 項,其中發明專利 85 項。目前已在感染精準診斷、遺傳病及腫瘤研究、動植物保護、司法刑偵等領域,與眾多機構達成了相關合作,使用齊碳科技 QNome 測序平臺的機構已超過 100 家。


      -End-

       

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