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      新聞中心

      2021-03-26

      成都科技人 | 風起基因測序,成都獲全球競爭話語權

      來源:雨前顧問


      雨前顧問&成都科技融媒體中心

      聯合出品


      雨前顧問是立足四川的產業經濟決策智庫,成都科技融媒體中心是市科技局建立的科技領域融媒體。

      我們共同設立「成都科技人」專欄,用「比學術期刊大眾化,比新聞報道專業化」的視角,聚焦成都在科技創新之路上的前行者,從產業前沿觀察到行業動態分析,從技術壁壘構建到產品打磨迭代,通過對話成都的硬科技從業者,推出聚焦成都的科技產業深度內容。

      此為第二篇,我們采訪了齊碳科技聯合創始人謝丹。

       



      科幻電影中,常有在太空飛船中進行基因測序的情節,不過這一情節的科幻感越來越弱——2016年人類首次實現了在太空中的基因測序,其結果與在地球上的測序并無二致??苹靡呀洺蔀楝F實。

      得益于商業宣傳,基因測序經科普祛魅了成百上千次,并通過「產前篩查」這類醫療應用進入尋常百姓家。這么看來,在太空進行基因測序,不過是將一個在地球上做濫了的實驗搬到太空復現,有什么值得吹噓的呢?


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      NASA宇航員Kate Rubins在太空進行基因測序

       

      事情沒這么簡單。

      成都齊碳科技聯合創始人謝丹教授告訴雨前顧問,雖然基因測序已經很容易實現,但目前大規模使用的測序儀卻相當笨重,且這些儀器大多基于光學原理,有復雜而精密的顯微鏡系統,稍有晃動,就需調校?;鸺l射震動劇烈,航天器又經常需要加速變軌,把又大又重的儀器發射到軌道上,還要保證光學部件隨時可用,幾乎不可能。

      如何破?科學家們打算另辟蹊徑,從源頭出發,讓基因測序擺脫對光學系統的依賴。2015年人類首次實現的太空基因測序,其關鍵正是運用了一種基于測序新原理——納米孔測序——的儀器。這種小型化且在移動條件下也能使用的測序儀,讓人類最尖端的生物技術成功邁過「太空」這道門檻,意義不可謂不大。

      為太空基因測序提供技術支持的牛津納米孔科技(Oxford Nanopore Technologies,下稱ONT),是全球首家研制出納米孔測序儀的公司。去年9月,齊碳科技發布了自主研發的納米孔單分子基因測序儀,在填補國內技術空白的同時,成為世界唯二能將納米孔測序商業化的公司。

      ONT成立至今超過15年,累積融資約8億英鎊(約合72億人民幣);齊碳科技創立至今不到5年,累積融資額僅為ONT的2%(截至2021年3月,齊碳科技累計融資1.63億人民幣)。但從0到1地研發出納米孔測序儀,ONT花了9年,齊碳科技僅用了4年。

      目前齊碳科技已獲得多個一線資本認可,如高榕資本、雅惠投資、BV百度風投、中關村協同創新基金等,被雨前顧問評為2020年度成都黑科技企業。

      中國首臺納米孔測序儀是如何誕生的,這為成都帶來怎樣的現實意義?雨前顧問專訪了謝丹教授,意欲挖掘背后的故事。

      謝丹是成都七中的畢業生,從中科大赴美深造,取得博士學位后在斯坦福大學開展博士后研究。2016年前后,謝丹回到成都聯合創立齊碳科技,現同時作為博導負責華西前沿醫學中心組學技術與生物信息研究室。謝丹回國的一大初衷,正是要造出可商用的納米孔測序儀,而國內能提供好的資源與機會。

       

      背景:風起人類基因組計劃

      故事需要從頭講起。

      提到基因測序,繞不開人類基因組計劃(HGP)。該計劃旨在通過測定組成人類染色體中30億個堿基對序列,從而達成破譯人類遺傳信息的目的。

      從1990年正式啟動到2003年宣布完成,HGP吸引了中、美、德、日、英、法六國超千名科學家參與,被譽為和曼哈頓計劃、阿波羅計劃并列的人類科學史上三大工程。

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      2001年《自然》發表文章稱HGP進度已達90%


      但HGP只是把人類基因組圖譜繪制了出來,離基因測序發展成造福人類的產業,還差十萬八千里,原因之一,在于高昂的測序成本。首個人類基因測序,花費了30億美元,而就算在HGP完成的2003年,要對特定某人進行全基因組測序,成本也高達5000萬美元。

      為解決成本挑戰,美國國立衛生研究院于2003年發起了「5年內實現10萬美元=1個人類基因組」和「10年實現1000美元=1個人類基因組」的兩步走戰略計劃,以鼓勵開發新的測序技術。

      計劃掀起了研發熱潮,成功催生了以高通量為特征的下一代測序技術,即目前占據市場主流地位的二代測序儀。為以示區別,人們將過去替HGP立下汗馬功勞的測序儀稱為第一代。

      這場研發熱潮的階段性結果是,市場逐步演變成一超一強的格局:一家叫Illumina(因美納)的大寡頭,一家叫賽默飛世爾的小寡頭,以及一些在夾縫中求生存的公司。

      在齊碳科技成立的2016年,Illumina的基因測序儀全球市場占有率超過70%,賽默飛世爾的市占率說起來全球第二,卻僅有16%。到2017年,Illumina使測序成本降低到1000美元,率先實現「1000美元測序1個人類基因組」的設想,不過比美國原定的計劃晚了4年。

      二代測序儀的出現,已經給普通人的生活帶來了實質影響,并衍生出一系列應用場景,比如產前篩查,比如遺傳疾病診斷等。但這種影響還不夠深入,產業化也不夠充分,測序成本依然較高,讓整個基因測序產業處于一種「行百里者半九十」的狀態。

       

      市場:打通應用的最后一公里

      就在各種二代測序儀爭霸之際,以單分子測序為特征的第三代測序技術,則在同步發展,其中就包括納米孔測序。

      ONT成立于2005年,發展數年成果寥寥,直到2012年左右,這家公司推出了基于納米孔測序的工程樣機,不過測序準確率僅到70%。

      即便準確率偏低,納米孔測序依然有其價值。

      謝丹告訴我們,最初業內認為,二代測序和納米孔測序是一對互補技術。

      二代測序雖然結果準確,但測序讀長很短,實際測序時需要把一條完整的長基因打碎成多個片段,最后再把不同片段的數據還原成完整數據,這過程就像拼圖一樣,耗時耗力,在數據還原的過程中也難免出現錯誤。而納米孔測序讀長很長,可以測一條完整的長基因,這給二代測序提供一個如何「拼圖」的全局參考,提高了整體的測序效率。

      此外基因里存在不少重復片段,用二代測序碎片拼圖的方法,難以找到這些重復,而納米孔測序就可以找到。某些遺傳疾病,正是因為基因重復而導致的,「大約60-70%的遺傳疾病,用二代測序可以檢測出相關點突變,而剩下30-40%的遺傳疾病,則需要用長片段測序技術檢測出致病的結構性變異,在這個角度這兩種測序技術非?;パa?!怪x丹表示。

      但隨著納米孔技術的發展,事情起了微妙變化。

      2015年后,ONT通過產品迭代,將測序準確率一舉提高到85%,這達到了商用水平。去年年底,ONT宣布將納米孔測序的準確率提高到接近99%,而齊碳科技內部最新的堿基識別算法準確率已超過90%。這樣的準確率足以讓納米孔測序開拓醫療應用場景。

      因二代測序設備龐大,必須在中心實驗室完成樣本測序,加之開機成本高,需要累積到一定量的樣本才能測序,所以客戶拿到報告的時間長,而納米孔測序儀便攜小巧,設備成本低,可以突破中心實驗室這個操作場景限制,尤其適合時下臨床非常推崇的POCT,即「即時檢測」。兩者相比,納米孔測序有很大的臨床應用潛力。

      比如在癌癥診療中,癌細胞變異非???,用二代測序,一個檢測報告等一周,非常耽誤治療。此外納米孔測序還能大幅縮短臨床病原微生物耐藥診斷的時間,國內外相關論文已有不少,預計這項技術大規模進入醫院,就是未來兩年的事了。

      在謝丹看來,納米孔測序雖然還處在市場摸索和教育階段,但它可以解決基因測序應用最后一公里的問題。未來納米孔測序儀很有可能會擠壓二代測序儀的市場空間,且能夠把整個測序市場的蛋糕給做大,甚至撬動C端市場,這個想象空間,就不止當前全球基因測序百億美元的市場規模這么簡單了。

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      2013-2018年全球和中國基因測序市場規模及未來預測,數據來源:前瞻產業研究院


      產品:中國首臺納米孔測序儀誕生簡史

      基因測序領域的巨頭并非沒有看到納米孔測序技術的潛力。

      事實上,測序行業老大Illumina早就想把機會抓到手中,但在2012年與ONT合作開發納米孔測序儀的計劃破產后,Illumina只能把ONT視作威脅,時不時找點茬。

      而在納米孔測序完成了埃博拉病毒的測序,以及對幾內亞和非洲臨時實驗室患者的診斷后,Illumina感覺到威脅加劇,于是展開專利方面的訴訟,以阻礙ONT發展,甚至不惜砸12億美金去收購另一家三代測序公司PacBio(該公司走的是非納米孔的技術路線),以便拉長與ONT專利戰爭的戰線。

      不過這場收購遭到了曠日持久的反壟斷調查,Illumina只好終止收購,并向PacBio支付了近一億美元的終止費。但Illumina作為行業老大,其掌握市場、保護既得利益的決心不會改變,相信未來還會有更多行動來阻礙納米孔測序的發展。

      有趣的是,就在Illumina宣布終止收購的那一天,ONT宣布自己獲得了1.1億英鎊的債權融資,頗有點開慶功宴的意思。

      話說回來,Illumina如此強大,為何不自己研發納米孔測序,反而拐彎抹角打壓對手?

      非不想,實不能。一是因專利,ONT建立了專利溝壑;二是因市場,納米孔測序儀會擠壓二代測序儀市場,對Illumina來說就和「柯達發明了數碼相機,卻因會降低膠卷出貨而封存技術」的境遇類似;三是因納米孔測序的實現,難度很大,人才稀少。

      「這個事情的難度在哪里?一是難在專利上,我們從一開始就進行了大量布局,確保不會遇到專利障礙,」謝丹指出:「二是難度在跨學科,從化學到設備自動化到生物芯片設計,再到最后用人工智能方法對基因數據進行分析,需要一個擁有復合工程能力的團隊,但在2012年左右全面了解納米孔測序技術細節的,我估計全球范圍內不超過200人?!?/strong>

      讓我們將目光聚焦回齊碳科技。

      2011年,謝丹從伊利諾伊大學香檳分校博士畢業,進入斯坦福大學醫學院從事博士后研究。不久之后,ONT推出了納米孔測序樣機。


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      納米孔測序原理(點擊查看大圖)


      「納米孔測序原理非???,一條DNA片段,通過納米孔,然后結果就出來了,沒有繁雜的數據拼接過程?!辜{米孔測序給謝丹留下了深刻印象,并在他心里埋下了種子。

      而在博士后研究期間,謝丹逐漸萌生了要做測序儀的想法:「當時我在斯坦福一個很偏技術的實驗室做技術,有些成果也被Illumina收購了,但做久了就會發現,整個行業都被上游做測序儀的公司把控了。還是得從上游入手,才能產生更大價值?!?/p>

      于是謝丹開始嘗試尋找一起創業的伙伴。因緣際會下,謝丹認識了也想回國發展的白凈衛博士。白凈衛博士是研究納米孔測序技術的專家,屬于世界上真正了解納米孔測序技術平臺的極少數人之一。

      回國后,謝丹找到了自己的七中同學、在西門子中國研究院擔任電子儀器專家的胡庚。接著團隊又引入其他高端人才,打通了研制納米孔測序儀的能力鏈條,終于將齊碳科技的創始團隊固定下來。

      經過數年研發,從原理樣機到工程樣機再到產品量產,齊碳科技一步一個腳印,全面突破了納米孔測序的核心技術,所研發的納米孔測序儀擁有完全自主知識產權。

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      相比ONT,齊碳科技的從0到1之路走得既快且穩,這與公司成立之前創始團隊就在對相關技術進行研究不無關系。但雖說沒走多少彎路,齊碳科技依然花了4年時間才實現產品,這從側面印證了納米孔測序儀的研發難度。

      謝丹告訴雨前顧問,剛起步時,和大部分創業企業一樣也經歷過缺錢缺人的過程。初期全靠幾位創始人親歷親為,不過現在情況已大為改觀,員工總數接近200人,碩博學歷占比超過50%,多名研發人員來自清華、北大、牛津、中科院大學、阿德萊德大學等知名高校。但創始團隊依然覺得人才聚集的速度太慢,正在考慮在設立更多的分支機構吸引人才加入。

      「齊碳科技在發展過程中,最主要的挑戰就是人才。生物醫藥行業,高精尖的人才集中在北上廣,做得好的一般年紀也比較大,不容易挪窩,所以拓展更多分支機構對吸納人才很有必要?!怪x丹表示。

      目前齊碳科技雙中心運營,北京主攻研發,成都主攻生產。公司已經陸續收到一些合作意向,且客戶成分多元化,涉及科研口、醫療口、農業口等。未來一段時間,齊碳科技將致力于產品量產,同時持續加速研發,開發不同應用場景的測序儀。

       

      挑戰:全球扳手腕,成都能贏嗎?

      在對基因測序行業進行深度研判后,雨前顧問認為:當下基因測序行業正處在一個歷史性節點上,這跟2005年前后二代測序儀剛推出時很像,未來幾年,行業競爭勢必加劇,市場格局面臨重構。

      一代測序,中國的科技水平沒能趕上;二代測序,中國以華大基因為代表,通過收購美國公司獲取二代測序儀的核心技術開啟自研之路;三代測序,中國終于能夠參與舞臺中央的競爭了。這令人聯想起「中國3G落后,4G追平,5G趕超」的故事來。

      通過齊碳科技,成都獲得了在世界范圍內展示科技實力的「門票」。繼電子信息后,生物醫藥是成都下個最有可能突破萬億規模的產業,而基因測序儀,兼具電子信息和生物醫藥的特征屬性,均是成都長板。成都確有資格站在舞臺中央,這張門票,得之無愧。

      難能可貴的是,在這個世界級的舞臺上,成都還能擁有一定話語權:行業通常將納米孔測序與單分子實時測序等技術合稱為第三代測序技術,而齊碳科技為了突出技術獨特性,將自家產品定義為「第四代測序儀」。這種說法獲得了業界認同,沒多久ONT也將自家產品稱作第四代測序儀。

      認同歸認同,競爭還是不能馬虎。ONT與Illumina、Illumina與華大基因糾葛不斷、交鋒激烈,而齊碳科技的入局勢必讓競爭局勢變得更加復雜,這個劇本是「聯吳抗曹」,還是「假道伐虢」,亦或「群雄逐鹿」?沒人能夠預判。

      但可以確定的是,中國已經坐上了押注硬科技的牌桌。眼下「門票」難得,在推動基因測序產業發展上,成都應該有動作。

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